正子發射斷層掃描具備捕捉人體生化過程（而非僅僅是解剖結構）的能力，使其成為偵測疾病的強大工具。
大多數疾病在解剖結構發生變化之前，就已經表現出生化特徵。下圖同時顯示了一名攝護腺癌患者的正子發射斷層掃描（Positron Emission Tomography, PET) 和電腦斷層掃描(Computed Tomography, CT）兩種掃描影像。黃色箭頭所指的骨盆淋巴結在 CT 或磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）掃描的解剖影像中看起來並無異狀。但 PET 掃描明確顯示該淋巴結已被癌細胞侵入。在掃描之前，患者被注射了一種發射正子的放射性藥物，該藥物會與攝護腺細胞（無論是正常細胞還是癌細胞）膜上發現的抗原結合。PET 成像能利用疾病專屬的放射性藥物偵測位於深處的微小腫瘤。PET 在這方面的卓越靈敏度正顯著地改變癌症的治療管理。
（影像由愛荷華大學放射科提供。）
即時成像生化和生理過程的能力是 PET 和其他主要呈現解剖結構的醫學成像技術之間的區別 [1]。PET 成像可以揭露多種疾病的分子特徵，並幫助醫生制定適當的治療策略。在過去的四十年中，PET 已逐漸發展成為癌症、心臟和神經系統疾病的主流臨床診斷工具。在美國，每年進行超過兩百萬次 PET 掃描，全球範圍內則大約是這個數字的兩倍。
圖 1a 展示了一名乳腺癌患者體內葡萄糖代謝的 PET 掃描影像。要獲得這樣的影像，需要巧妙地改變葡萄糖分子的結構。如圖 1b 所示，葡萄糖分子中加入了一個放射性的、發射正子的氟-18 原子，其半衰期為 110 分鐘 [2]。這種放射性標記的葡萄糖類似物被注射到患者體內，以提供 PET 成像所需的訊號。
身體中代謝葡萄糖的部分顏色會顯得較深，其深淺與代謝量成正比。掃描顯示了大腦、肝臟和心臟的正常生理葡萄糖代謝；膀胱和腎臟中的強烈訊號是因為腎臟將葡萄糖類似物判定為冒牌貨，並逐漸將其過濾到尿液中（在攝護腺癌患者的 PET/CT 掃描中也可以看到類似的效果）。最重要的是，掃描識別出了左側腋窩周圍淋巴結中正在大量代謝葡萄糖並快速分裂的轉移性腫瘤細胞。
正子衰變的基本原理
PET 的名稱源於其核放射衰變機制——正子發射（positron emission），這使得局部測量體內生化活動成為可能。正子是電子的反物質：它具有與電子相同的質量，但帶正電。它最常見於富含質子的原子核放射性衰變，過程中一個質子會轉化為中子，如圖 2 所示。正子在發射後的壽命並不長。正子受到帶正電原子核的靜電斥力驅動並離開細胞核，隨後迅速減速。它通常行進不到一毫米就會減速到足以與環境中的電子（它的對應物質）發生交互作用，此時這對粒子會相互湮滅（annihilate）。
在這種湮滅交互作用中，電子和正子消失了。取而代之的是從湮滅點射出兩個 511 keV 的伽瑪射線光子，彼此朝相反方向行進。這是愛因斯坦的 $E = mc^2$ 公式在現實世界中的一個絕佳範例：電子和正子的質量（各為 $9.11 \times 10^{-31}$ 公斤）被轉化為光子形式的能量。基於動量守恆定律，由於電子與正子在交互作用湮滅時幾近靜止，因此產生的兩顆光子會朝相反方向射出。PET 掃描儀的設計目標在於同時（約五十億分之一秒內）偵測這兩個光子，以確定體內衰變事件的位置。
圖 1：使用正子發射斷層掃描進行腫瘤學研究。 (a) 這是一張乳腺癌患者的 PET 影像，呈現了體內的葡萄糖代謝狀況；拍攝前，患者被注射了標記有氟-18 的葡萄糖類似物。代謝葡萄糖的身體部位顏色較深。影像顯示了大腦、肝臟和心臟的正常葡萄糖代謝；膀胱和腎臟中強烈但正常的局部訊號是由於腎臟將類似物識別為冒牌貨並逐漸將其過濾到尿液中。關鍵在於掃描識別出了左側腋窩周圍淋巴結中大量代謝葡萄糖的快速分裂轉移性腫瘤細胞（紅色箭頭）。(b) 原本的葡萄糖分子以及結合了氟-18 原子的葡萄糖分子結構。（影像由加州大學戴維斯分校 EXPLORER 分子成像中心提供。）
放射性藥物
PET 成像之所以有出色的通用性，關鍵在於其分子尺度方法。在 PET 成像中，半衰期較短、透過正子發射衰變的放射性核種被以化學方式結合到具有生理意義的分子中，並（通常是通過注射）引入體內。這些分子通常被稱為放射性藥物（radiopharmaceuticals），它們可以是用於和腦中多巴胺受體結合的配體 [3]，也可以是設計來附著在特定癌症類型細胞膜上特定蛋白質的小分子。或者是最簡單的情況：用於成像體內糖代謝的放射性標記葡萄糖分子。
要能夠應用於 PET 成像，附著在分子上的正子發射放射性核種需要具有足夠長的半衰期，以便度過生產和使用的多個步驟：藥物的放射化學合成、確保其安全性和純度的後期品管、對患者的施藥，以及在體內充分循環以達到其分子靶點並進行成像。理想情況下，半衰期為數十分鐘到幾小時。但有時候目標成像的生理過程需要幾天的時間，在這種情況下，就需要半衰期更長的放射性核種，例如半衰期為 78 小時的鋯-89。
PET 是一種追蹤劑成像（tracer-imaging）方法。雖然過程中需要向患者注射藥物，但放射性藥物的實際劑量極其微小，遠低於能夠引發任何可測量藥理效應的門檻。例如用於 PET 腫瘤掃描的氟-18 葡萄糖的標準臨床劑量約為單顆糖粒的十億分之一。這個量就足以產生優質的臨床影像，在典型的 15 分鐘掃描中可偵測到超過 1 億對湮滅光子。使用極微量的此類藥物可以在不干擾正常生化機制的情況下，非侵入性地探測體內的生化分佈。
圖 2：在氟-18 衰變為氧-18 的過程中，氟-18核中的質子轉變為中子並發射出正子。在距離初始位置不到一毫米的地方，正子將與環境電子湮滅。該湮滅產生兩個朝相反方向行進的 511 keV 伽瑪射線光子可被 PET 掃描儀環中的閃爍晶體偵測到。數千萬次的光子偵測被整合以生成 PET 掃描影像。
大約 90% 的 PET 掃描是用於幫助診斷和分期各種癌症，以及幫助監測患者對治療的反應。其餘 10% 的臨床病例則平均分配於心臟和神經系統應用中。該技術也廣泛用於藥物開發，並配有專為小型動物（尤其是大鼠和小鼠）設計的超高解析度 PET 掃描儀。
PET、CT、X 射線和單光子核子醫學成像都使用游離輻射來生成診斷影像，以幫助醫生管理患者的治療。在每種程序中，累積在器官和組織中的輻射能量都是已知且經過充分告知，其中每種程序和方案也都經過最佳化，以在最低的相關輻射劑量下提供診斷級影像。在所有的診斷程序中，患者接收的輻射劑量都比任何可能導致短期不良輻射效應的劑量低好幾個數量級。診斷程序中低劑量輻射的主要風險在於有極低機率會在多年引發後續癌症。醫學成像的一個基本原則是，檢查的益處遠大於任何微小的潛在風險。
PET 掃描儀的工作原理
PET 掃描儀旨在生成放射性藥物在體內分佈的三維圖像。為了實現這一目標，掃描儀需要以最高的精度和效率在三維空間中識別每個正子衰變事件的位置。確定衰變來源的精度越高，所得影像的解析度就越好。而偵測效率越高，需要注射的放射性藥物就越少，即可得到令人滿意的診斷影像。
由於發射的正子在湮滅前僅行進很短的距離（對於氟-18 而言小於一毫米），因此偵測正子本身是不可能的。然而，正子-電子湮滅產生的兩個伽瑪射線光子具有高度穿透性。一定比例的光子可以在不受康普頓散射或光電效應吸收的情況下逃離人體。高效的同時偵測這些光子對正是 PET 掃描儀設計的核心。
現代 PET 掃描儀由多個連續的偵測環組成，其中包含數千個微小的閃爍晶體（scintillation crystals），通常表面約為 4 毫米 × 4 毫米，深度為 15–25 毫米，如圖 3 所示。這些微小的單一輻射偵測元件彼此之間都同步連接。在 PET 掃描期間，當其中一個微小閃爍偵測器透過能量鑑別測量到一個 511 keV 伽瑪射線光子時，它會向中央位置發送一個快速電子訊號，指出其在偵測環中的精確位置以及偵測事件發生的精確時間（精確度在 0.2–0.3 奈秒內）。
在偵測到任何單個 511 keV 光子後，PET 系統會等待約 5 奈秒以尋找第二個類似光子。如果一對 511 keV 光子在該 5 奈秒窗口內被偵測到，系統就會斷定這些光子必然來自同一次湮滅事件，該事件發生在兩個偵測器連線上的某個位置，如圖 4a 所示。然而，事件究竟發生在該線上的哪個位置，仍然是未知的。
如果其中一個光子的能量低於 511 keV，意味著較低能量的光子發生了散射，則該事件不被採納。如果偵測到兩個 511 keV 光子但不在 5 奈秒窗口內，它們必然源自不同的衰變事件，因此同樣不採納。兩次獨立的衰變有可能在間隔 5 奈秒內發生，造成兩個無關的 511 keV 光子被同時偵測到，這會產生一次隨機符合（random coincidence）。如果不進行修正，隨機符合會造成在圖 4b 虛線上發生衰變事件的錯覺。PET 系統被設計為盡可能透過統計方法消除隨機事件。
圖 3：PET 偵測環。 (a) 偵測環的放大截面顯示它由許多偵測模組組成。(b) 傳統的偵測模組由大約 64 個閃爍晶體（此處以綠色突出顯示的一個）組成，這些晶體與光電倍增管（photomultiplier tubes, PMT）光學耦合。當伽瑪射線光子在晶體中引發閃爍光時，四個 PMT 各自偵測到的相對光量便決定是哪個晶體參與了該事件。新型掃描儀將相同的閃爍晶體矩陣耦合到數位矽光電倍增管陣列，而不是 PMT。由於每個光偵測器耦合的晶體較少，晶體判別更加可靠。
深入了解偵測技術
PET 所使用的偵測模組有三個主要部件：將伽瑪射線能量轉換為可見光的閃爍晶體、將可見光轉換為電訊號的光偵測器，以及測量吸收能量並記錄偵測事件精確時間與位置的偵測器電子設備。這三個組件需要一同運作，才能以高空間解析度、高效率、高能量解析度和高時間解析度來偵測放射性衰變的來源。
如圖 3a 所示，PET 掃描儀的每個輻射偵測環都由若干個獨立的偵測模組組成。每個模組由一個小型離散閃爍晶體矩陣組成，通常橫向為五到八個。這些晶體矩陣光學耦合至光偵測器，後者將閃爍光子轉換為電訊號。光電倍增管在歷史上一直被用作光偵測器，如圖 3b 所示，但數位矽光電倍增管（SiPM）陣列最近已開始投入使用。它們排列更加緊密，且能提供更好的時間解析度以及更精確的晶體交互作用定位。
偵測模組配置在多個連續的環中，以便沿著患者的身體同時收集成像數據。大多數 PET 掃描儀一次可以成像軸向 20 到 25 公分的範圍，不過目前設計傾向於增加更多的環以達成 25 公分以上的成像。患者緩慢地移動通過掃描儀，以根據治療需要進行成像。
為了精確識別正子-電子湮滅事件發生的位置，PET 需要具備高空間解析度的同步伽瑪射線偵測。高解析度主要是透過減少單個閃爍晶體面的尺寸來達成。現代 PET 系統通常是邊長 3 到 4 毫米、深度 15 到 25 毫米的正方形晶體面。使用這種尺寸的晶體可以讓臨床解析度接近 4 到 5 毫米。
圖 4：PET 掃描儀中的光子事件偵測。 (a) 當兩個 511 keV 伽瑪射線光子在 5 奈秒間隔內接續被偵測到，可以推測它們是偵測位置連線上某處正子和電子湮滅形成的。此測量對應到一次真實事件。(b) 兩個獨立的湮滅事件有可能在 5 奈秒間隔內發生，從而讓系統同時偵測到兩個無關的 511 keV 光子。這些隨機事件與真實事件無法區分，但可以通過統計來近似並在掃描結束時扣除。
PET 掃描儀中的輻射偵測器效率越高，需要注射到患者體內的放射性物質就越少，同時仍可以獲得診斷級品質的影像。使用原子核中平均質子數高且物理密度大的閃爍晶體可以實現較高偵測效率。另外，單純增加晶體厚度也可以進一步增加偵測效率。深度為 20 毫米的 PET 晶體偵測 511 keV 伽瑪射線的機率約為 80%。
當單個高能光子擊中閃爍晶體時，它可以透過光電效應完全吸收該能量，並將能量轉換為數千個可見光光子，在晶體內部產生快速閃光。產生的可見光光子數量與吸收的能量成正比，因此透過測量產生的光量就可以間接測量入射光子的能量。這種能力相當重要，因為在前往偵測器途中經歷非彈性康普頓散射的光子能量會較低，因此可以被過濾掉。
PET 影像重建
PET 影像是透過影像重建演算法所產生，這些演算法利用了掃描期間偵測到的數千萬對 511 keV 光子。PET 重建的基礎概念在於反向投影（back projection）。如果在兩個偵測器之間偵測到一次湮滅事件，則該湮滅事件的位置機率被平均分配到兩者的連線全長上。對每個偵測到的事件都進行這種反向投影，則在各事件的反向投影重疊的位置，機率會被累加。當我們收集所有偵測到的事件並疊合起來，便得到了輻射強度分佈的初步近似。
偵測器越小且角度取樣越精細，所得影像的解析度就越高。雖然通常使用約 5 奈秒的窗口，但現代 PET 偵測系統可以實現 200–300 皮秒量級的時間解析度。光在 200 皮秒內僅行進約 6 公分。透過測量兩個光子之間到達時間的差異，湮滅事件的位置可以合理地被縮限到兩個偵測器連線上幾公分的範圍內。以這種飛行時間（time-of-flight）的資訊來改進定位大大增強了機率式的重建演算法，進而能從較少的偵測事件中產生更好的影像 [4]。
反向投影僅是複雜的重建過程中的第一步。收集到的全部投影數據都要針對體內的光子衰減、電子儀器反應時間、隨機事件和散射進行修正。最後，就在反向投影之前，來自每個角度的投影數據——也就是在給定角度下連接兩側偵測器的所有平行線——會通過一個空間濾波器，該濾波器有效消除反向投影步驟中引入的人工模糊化。這一處理步驟也被用於其他斷層掃描成像方法，包括 CT 掃描。（關於反向投影方法的動畫展示，參見參考文獻[5]。）重建步驟通常迭代執行，以收斂到最高品質的臨床影像。
當所有這些步驟都在校準過的 PET 系統上執行時，生成的影像是放射性濃度的定量圖像，顯示了放射性藥物在體內空間的分佈。影像中的每個體素（voxel）（即 3D 像素）的單位是貝克每立方公分（$\mathrm{Bq/cm^3}$），其中貝克是每秒一次放射性衰變。在校準良好的系統中，測量誤差可以低於 2%。除了作為極其實用的醫學成像工具外，PET 掃描儀也是一個很棒的測量儀器。幾十年來，它們為眾多生理過程提供了精確的藥物代謝動力學測量。
基礎設施需求
PET 掃描儀的臨床使用在過去 30–35 年中持續增長；目前每年進行數百萬次診斷掃描。然而這個數字比每年進行的 CT 和 MRI 掃描次數低一到兩個數量級。PET 使用量的增長比 CT 和 MRI 慢，這在很大程度上是因為基礎建設和監管方面的困難。
PET 放射性藥物被美國食品藥物管理局和全球其他監管機構視為藥物。因此在臨床使用前，PET 放射性藥物必須經過第一、二、三期臨床試驗，以證明其安全性和臨床療效。臨床試驗的執行費用高達數千萬美元，而批准一種放射性藥物用於人類臨床使用動輒 5–10 年。
此外，PET 藥物是用相對短壽命的放射性核種進行標記，半衰期通常在一兩小時的量級，這意味著它們必須在靠近使用時間和地點的地方進行合成。通常需要一台 PET 專用的迴旋加速器（cyclotron）來生產 PET 放射性藥物中的正子發射核種。為了讓 PET 得到廣泛應用，需要有一個配備迴旋加速器的放射性藥房、放射化學實驗室、用於製造藥物和品質控制的無塵室，以及中心化配送基礎設施所組成的龐大網絡。
建立這些基礎設施花費了不少時間。目前，世界各地有數百台 PET 專用迴旋加速器，每天生產碳-11（半衰期約 20 分鐘）、氟-18（半衰期約 110 分鐘）、銅-64（半衰期約 13 小時）和鋯-89（半衰期約 78 小時），以供應全球數千台 PET 掃描儀使用。
前沿技術
PET 成像持續增長與演進。它在臨床醫學領域的實用性日漸增加。進步顯著的其中一個領域是技術創新——通過更高的飛行時間解析度和在影像重建階段使用 AI，製造具有更高解析度、更高靈敏度和更佳影像品質的 PET 掃描儀。
圖 5：健康對照組的大腦切面影像（上排），在注射放射性標記的突觸密度標記物後 60–90 分鐘拍攝。這些影像是使用新型人腦專用 PET 成像儀 NeuroEXPLORER 製作的。下排為相對應的 MRI 解剖影像。NeuroEXPLORER 的超高解析度和靈敏度為大腦皮質的褶皺和大腦深處的結構提供了精細的描繪。（影像由 Richard Carson 代表 NeuroEXPLORER 聯盟提供。）
新型商用設施的趨勢之一是擁有更多的偵測環，以帶來更長的軸向視野。這些額外的偵測環使得癌症患者可以被更快完成掃描，且影像品質得到提升。或者，可以在保持影像品質和掃描時間不變的情況下，使用更小劑量的放射性藥物，這對於減少兒科患者的輻射暴露尤為重要。市場上一些商用 PET 系統的軸向視野達 1–2 米，僅需幾分鐘即可對患者全身進行成像；圖 1a 中的掃描就是利用此類系統拍攝的 [6]。有了同時對幾乎全身範圍進行成像的技術，便可以透過設定時間間隔（快至每幾秒一次）獲取生物分佈影像，從而對新藥的藥物代謝動力學特性進行動態成像。
與此同時，用於矽光電倍增管的電子設備和光感測器技術的發展正在持續改善飛行時間解析度，目前已優於 200 皮秒，並提供了更好的影像品質 [7]。
新型的大腦專用成像裝置正在開發中，這類裝置具有前所未有的近 $2\,\mathrm{mm^3}$ 的等向解析度（isotropic resolution），這已經與 MRI 的解析度相當，儘管尚未完全相同。圖 5 的 PET 大腦影像顯示了放射性藥物的生化分佈可以用來詳細探測特定的神經受體、阿茲海默症中的類澱粉蛋白沉積，甚至是突觸密度。
PET 成像真正的威力在於其探測疾病過程中特定生理機制的能力。在臨床領域，僅有約二十種 PET 放射性藥物獲准臨床使用。但這些經過深入研究和證實的藥物僅僅是冰山一角；數百種開發中的 PET 放射性藥物旨在針對新的分子標靶。處於後期開發階段的藥物包括一種專門和纖維細胞活化蛋白（fibroblast activation protein）結合的藥物，這是在多種癌症腫瘤微環境細胞上發現的一種標記物。
另一個成長中的領域是利用 PET 成像和監測人體的免疫反應 [8]。有幾種策略可以實現這一點，但其中一種較直接的方法是標記並監測單株抗體，這是與人體自然抗體相似的人造蛋白質。單株抗體被用於治療癌症，因為它們能與細胞上的特定抗原結合並觸發免疫反應。由於它們通常是動力學時間尺度緩慢的大分子，有時需要幾天時間才能定位，因此常使用壽命較長的正子發射體（如鋯-89），以便在注射幾天後進行成像。
神經系統和精神科的放射性藥物也已投入臨床使用，還有更多正在開發中。隨著阿茲海默症新療法最近獲得批准，以 PET 成像明確診斷並辨別治療方案的需求正急劇上升 [9]。在研究和藥物開發方面，熱門的研究主題則是針對多巴胺和血清素受體設計正子發射標記分子，以測量相關的藥物代謝動力學和分佈。此外，利用 PET 直接測量神經發炎在研究中風、帕金森氏症和創傷性腦損傷等疾病的生物生理學和生物化學方面也具有應用價值。
隨著影像技術進步、針對特定疾病的放射性藥物日益增加，以及全球對精準醫療的關注持續推動下，透過 PET 進行分子成像已準備好迎接未來的快速增長。
參考文獻
[1] M. E. Phelps, J. Nucl. Med. 41, 661 (2000).
[2] J. S. Fowler, T. Ido, Semin. Nucl. Med. 32, 6 (2002).
[3] N. D. Volkow et al., J. Nucl. Med. 37, 1242 (1996).
[4] J. S. Karp et al., J. Nucl. Med. 49, 462 (2008).
[5] A. Kesner, “3D image reconstruction,” Human Health Campus, International Atomic Energy Agency (2016).
[6] R. D. Badawi et al., J. Nucl. Med. 60, 299 (2019).
[7] P. Lecoq, S. Gundacker, Eur. Phys. J. Plus 136, 292 (2021).
[8] W. Wei et al., Chem. Rev. 120, 3787 (2020).
[9] P. N. E. Young et al., Alzheimer’s Res. Ther. 12, 49 (2020).
本文感謝 Physics Today (American Institute of Physics) 同意物理雙月刊進行中文翻譯並授權刊登。原文刊登並收錄於 Physics Today, Sep. 2025 雜誌。
原文：Medical imaging with antimatter
作者：John Sunderland，現任美國愛荷華大學（University of Iowa）愛荷華市校區放射學與物理學教授，同時兼任該校正子放射斷層掃描（PET）影像中心主任。
譯者：林祉均，中央研究院物理所研究助理。
